人类首次！不放化疗、不手术14名晚期癌症患者100%治愈！研究团队揭秘免

萨沙·罗斯患直肠癌已经很久了。在她准备去纽约曼哈顿化疗的前一天晚上，一个天大的消息从天而降——“你的癌症治好了！”罗斯的医生发了一条短信。“我马上把这个消息告诉了我的家人，”罗斯说。“但他们甚至不相信我。”

两年多前，罗斯和其他十多名患者一起，接受了世界上历史最悠久、规模最大的私人癌症中心——美国纪念斯隆-凯特林癌症研究中心进行的小型临床试验。就在最近，这项实验宣布了癌症研究史上的一项重大突破。

6月5日，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究结果显示，14名患有错配修复缺陷(dMMR)的局部晚期直肠癌患者被一种名为Dotalizumab的免疫治疗药物治愈，该药物来自葛兰素史克制药公司。罗斯就是其中之一。

杰西·约书亚·史密斯(Jesse Joshua Smith)是纪念斯隆-凯特林癌症研究中心的外科肿瘤学家，也是临床试验研究人员之一，他在接受《国家商报》电子邮件采访时表示，“在后续的内窥镜检查、核磁共振成像、CT扫描和活检中，我们没有看到任何癌症的痕迹。”这个早期试验的结果让史密斯的团队特别兴奋，他们很快就把结果告诉了患者。

这是人类历史上首次单独通过免疫疗法治愈直肠癌。没有患者需要后续的放疗、化疗或手术。

葛兰素史克生产的多他利单抗是PD-1抑制剂。多塔利单抗在试验中表现出如此高的治愈率，是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？

德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心教授斯科特·科佩克(Scott Kopec)在一封电子邮件中告诉《每日经济新闻》，“(该试验)证实了PD-1在抑制dMMR的结直肠癌方面的高水平活性。”但是这种药只对极少数人有效。Kopec教授在癌症免疫治疗领域拥有丰富的经验，曾在美国领导BioNTech(BNTX，股价:133.62美元，市值:324.72亿美元)针对结肠癌的mRNA疫苗二期临床试验。

葛兰素史克高级副总裁兼全球肿瘤发展总监Hesham Abdullah博士在回复每位记者的电子邮件评论时表示，公司将与纪念斯隆-凯特林癌症研究中心合作，进一步扩大这种新辅助疗法的临床研究。

100%治愈率！

肿瘤是怎么消失的？

四个病人和两个实验研究人员

据悉，上述小规模试验于2019年获批，计划招募30名患者，用于“修复缺损肿瘤不匹配”的局部晚期直肠癌患者。这些患者的癌症只在肠道内发展，而没有扩散到其他组织。目前，实验仍在进行中。发表在《新英格兰医学杂志》上的研究成果也在6月5日举行的美国临床肿瘤学会2022年年会上作为重量级研究摘要发表。

史密斯在一封电子邮件中告诉《国家商报》，“我们将首先使用免疫组织化学检测MLH1等四种错配修复蛋白是否丢失，以确定其肿瘤是否为错配修复缺陷型肿瘤。”

每经记者查阅相关医学文献了解到，dMMR肿瘤在细胞发生一些突变时无法自我修复，增加了DNA复制错误的概率，积累了大量的DNA突变，通常表现为微卫星不稳定性高。

具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞更容易被免疫系统识别和清除，因此免疫治疗药物可以取得更显著的疗效。

领导上述研究的医学肿瘤学家安德烈亚·塞克(Andrea Secek)解释了治疗原理，他说，当肿瘤中积累了突变时，它们会刺激人体免疫系统攻击癌细胞。然而，癌细胞可以去除这种免疫保护并关闭免疫细胞，因此肿瘤可以隐藏生长。免疫疗法可以逆转这种情况，使免疫系统再次识别和攻击癌细胞。

该小组报告了最新的结果。截至目前，已有14名患者完成了dotalizumab的治疗。原计划他们在接受Dotalizumab治疗后接受常规放化疗，但神奇的是，他们反应良好，因此在随访中没有接受放化疗和手术，随访期间没有观察到疾病复发。

“在后续的内窥镜检查、核磁共振成像、CT和活检中，我们没有看到任何癌症的迹象，”史密斯告诉《国家商报》。“这个早期实验的结果让我们的团队特别兴奋，我们与患者分享了这个好消息。得知他们不需要放疗和化疗，他们非常高兴。”

研究论文称，虽然部分患者出现皮疹或皮炎、瘙痒、乏力、恶心、甲状腺功能异常等不良反应，但无患者报告3级及以上不良反应。

这些患者在上述试验中是否完全治愈尚无定论。“我们将长期随访患者的病情，并报告是否有局部复发、无病生存期和总体生存期，以及是否需要进行挽救性放疗和手术，”史密斯说。

除了结肠直肠癌患者，在患有乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和膀胱癌的患者中也可以看到dMMR缺陷。“可以想象，同样的方法可以帮助其他错配和修复缺陷肿瘤的癌症患者，如早期膀胱癌或结肠癌，但仍需要实验来证明。”史密斯补充道。

葛兰素史克高级副总裁阿卜杜拉博士(Dr Abdullah)在一封电子邮件中告诉《国家商报》，“这个数据非常令人鼓舞。对于局部晚期直肠癌患者，通过dotalizumab的治疗，或许可以避免给生活带来不便的手术。我们期待与纪念斯隆-凯特林癌症研究中心的团队合作，进一步扩大这种新辅助疗法的临床研究。”

“奇迹疗法”在这里吗？

“当前测试样本太少”

"证实了PD-1在抑制dMMR结直肠癌中的高水平活性."Kopec在一封电子邮件中告诉《国家商报》，他还指出，其他PD-1单克隆抗体如百时美施贵宝的nivolumab和默沙东的pembrolizumab也有类似的效果。“然而，在之前的研究中，后两种药物的患者都接受了手术。这一次(使用Dotalizumab)，患者没有进行任何手术。”

多柔比星如此高的治愈率是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？Kopec表示，基于PD-1抑制剂的药物对98%没有MSI-H特征或dMMR缺陷的癌症患者无效。

值得注意的是，在所有直肠腺癌患者中，只有约5%~10%的患者存在dMMR缺陷。大部分结直肠癌类型为腺癌，结直肠癌占所有结直肠癌病例的95%。

放疗和化疗对MSI-H/dMMR癌症患者的作用有限。根据传统疗法，他们可能需要手术切除肿瘤。由于肿瘤位置特殊，手术后保留了器官，但会带来很多影响生活质量的后遗症，如肠道损伤、不孕不育、性功能障碍等。但是dotalizumab对他们有很好的效果。如果能及时发现，将有助于这些患者避免放化疗和手术带来的痛苦。

除了适用人群范围有限，这种疗法的长期疗效还有待观察。印度孟买塔塔纪念中心主任普拉梅什在推特上表示，将Dotalizumab称为将影响全球癌症治疗的“奇迹疗法”还为时过早。

Prash认为，测试样本太少，需要更大规模的复制。“虽然研究结果可能令人兴奋，但更多的患者需要治疗和随访，大规模3期随机试验的结果应该重新评估，”他写道。

据报道，在全球范围内，结直肠癌是恶性肿瘤死亡的第二大常见原因。记者查阅国际癌症研究机构的报告发现，2020年全球大肠癌新发病例超过193万，死亡人数超过93万，在单独统计的癌症死亡率中仅次于肺癌位居第二。

在国内，大肠癌也是常见的癌症死亡原因。据IARC介绍，2020年，我国新发大肠癌患者约55.5万人，约28.6万人死于大肠癌。死亡率仅次于肺癌；发病率在整体癌症中排名第二，在消化道肿瘤中排名第一。

2021年10月，一篇名为《2020年全球结直肠癌负担和到2040年的预测》的文章发表在学术期刊《科学直接》上，该文章显示，未来20年，中国和美国的结直肠癌患者数量将是最多的。预计到2040年，中国大肠癌新发患者将增至91万人，全球大肠癌新发患者将达到320万人。

每剂73000元，专利2034年才到期。

“我们每三周给患者静脉注射一剂PD-1抑制剂dotalizumab，每次500mg，持续6个月。”史密斯告诉国家商报记者。

据外媒报道，dotalizumab的价格约为每剂11000美元。也就是说，给每位患者注射这种药物的总费用约为9.9万美元(约合65.7万人民币)。

葛兰素史克向每经记者透露，多他利单抗已经获得美国和欧盟的上市授权。

记者注意到，这款药物于2021年4月获得FDA批准上市，用于治疗MSI-H/dMMR复发性或晚期子宫内膜癌。到2021年8月，这种抑制剂的适应症将扩展到dMMR的复发/晚期实体瘤。在欧洲，它仅用于治疗MSI-H/dMMR复发性或晚期子宫内膜癌。该试验是Dotalizumab首次用于治疗直肠癌。

在Kopec看来，目前，与其他PD-1药物相比，dotalizumab在成本、安全性和疗效方面并无明显优势。“它们似乎都有相似的效果，”他说。

Kopec提到的类似药物Pabolizumab和Nivolumab是市场上用于治疗直肠癌的两种主要的PD-1单克隆抗体。据外媒统计，在美国，4ml的帕博利珠单抗静脉注射液价格约为5524美元(约合人民币3.7万元)，4ml的Nivolumab静脉注射液(10mg/ml)价格约为1223美元(约合人民币8228元)。

国内尚未将上述两种药物纳入医保。polizumab的价格为17918元/支，而一盒100mg/10ml的Nivolumab的价格为9250元。具体市场价格视情况而定。

电缆管道堵塞:

5年内将有100种免疫治疗药物上市。

葛兰素史克2021年财报显示，公司2021年营业额为341.14亿英镑。具体来看，包括各种癌症疗法在内的医药产品营业额为177.29亿英镑，约占总营业额的52%。

用PD-1单克隆抗体抑制剂治疗癌症的方法是一种免疫疗法。传统的癌症治疗方案是以放化疗综合方案为基础的。然而，近年来，使用免疫疗法治疗癌症并不少见。印度德里Aakash医疗中心肿瘤科主任帕尔文·贾恩在接受外媒采访时表示，免疫治疗药物，如dotalizumab，比传统化疗更耐受。

除了Dotalizumab、Pabolizumab和Nivolumab，美国FDA批准的PD-1单克隆抗体还包括赛诺菲/Regeneron的Libtayo、Tecentriq的Tecentriq(atezolizumab)、默克/辉瑞的Bavencio(avelumab)和阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)，涵盖直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌和子宫内膜。上述PD-1单克隆抗体产品在欧洲也已获得多种适应症的许可。

国内，2021年帕博利珠单抗被批准用于结直肠癌适应症。据介绍，截至目前，该药物已覆盖五种癌症类型。此外，信达生物、恒瑞医药(600276，股价31.62元，市值2017.04亿元)等药企的PD-1抑制剂也在国内获批适应症。值得一提的是，恒瑞医药Karelizumab已获批6个牌照，其中4个已纳入国家医保目录。

然而，据国外媒体报道，虽然PD-1单克隆抗体已经成为肿瘤学中最拥挤的市场之一，但很少有针对子宫内膜癌的抑制剂获得批准，这可能会给多塔利单抗带来一些与同类药物相比的竞争优势。

但Dotalizumab仍需与默沙东的Pabolizumab争夺市场份额，后者是非小细胞肺癌市场无可争议的冠军，也是子宫内膜癌领域的积极参与者。据资料显示，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%以上，且多为腺癌。

在葛兰素史克的财报中，帕博利珠单抗被标注为Dotalizumab的唯一主要竞争对手。

目前，以PD-1单克隆抗体为代表的免疫治疗已经成为肿瘤领域的“兵家必争之地”。葛兰素史克在2021年的财报中预测，到2026年，这两个全球领先的治疗领域——肿瘤学和免疫学的复合年增长率将分别达到9%~12%和6%~9%。预计5年内，将有100种肿瘤治疗药物上市。

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